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La historia se desarrolla 10 años después de la primera epidemia de virus en Racoon City.

El videojuego tomara lugar en África.

Chris Redfield será el personaje principal de esta entrega, solo que ahora trabajará para una organización llamada "BSAA" y tendrá por misión investigar un asunto en un poblado de África (Kijuju), el objetivo al parecer es obtener datos sobre el Virus Progenitor que se cree que tuvo lugar en África y algunos rumores indican otro enfrentamiento contra Albert Wesker

El gameplay del juego se inspira en gran parte al presentado en Resident Evil 4, pero con mejoras suplementarias.

Además, se aclarará hechos acontecidos en la entrega anterior, debido a que su continuidad será directa de ella.

La luz y la oscuridad jugarán un papel muy importante: Chris Redfield deberá adaptar su vista cuando entre en una sección oscura o salga a la luz, ya que perderá su foco de visión durante unos segundos, tal como sucede en la vida real. Este elemento provocará una verdadera tensión debido a que en un ambiente hostil perder la visión por unos instantes puede significar la muerte.

Se ha comfirmado el regreso de Sherry Birkin la cual fue una niña de 12 años en Resident Evil 2, aunque mucho mas mayor debido al lapso ocurrido desde el desastre de Racoon City visto en anteriores entregas con 21 años de edad, jugara un papel decisivo y crucial en esta entrega. Ademas regresan viejos conocidos como los Cerberus de toda la vida, hombres parecidos al dr salvador, y unas criaturas parecidas a los lickers.

También sale en ese tráiler una chica nueva, ya que está confirmado que no es Jill, porqué Chris le dice a la chica que ya había tenido una compañera años atrás (refiriéndose a Jill).Su nombre al parecer es "Sheva", aunque otros dicen que se llama "Rakel", pero ninguno de estos nombres ha sido confirmado hasta ahora por capcom.

Las Plagas seguiran apareciendo (Rumor). Aunque en los ultimos trailers vemos a los infectados agarrar a Chris y hacen aparecer una especie de tentaculos por su boca.

También parece que hay otros lugares diferentes al poblado del primer tráiler, como una especie de cuevas y minas llenas de infectados.

El 2do Trailer salio el 31 de mayo y en su primera semana debuto con mas de 1,139,628 personas que vieron el trailer (rompiendo records en GameTrailer).

fotos de la entrevista a los personajes de RE4: